2023年12月4日厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授和冷历歌教授研究团队在Advanced Science杂志发表了“Menin Reduces Parvalbumin Expression and is Required for the Anti-Depressant Function of Ketamine”，揭示了Menin减少小白蛋白的表达，是Ketamine抗抑郁作用所必需的。
1型多发性Endocrine瘤（基因：Men1，G503D)突变与抑郁症的高风险相关，Menin-G503D小鼠模型表现出遗传性抑郁样表型，并增加了大脑中PV的表达。本研究生成并筛选了一系列神经元特异性的Men1缺失小鼠，发现PV神经元间的Men1缺失小鼠表现出增加的皮质PV水平和抑郁样行为。恢复Menin、下调PV表达均可改善小鼠的抑郁样表型。本研究进一步发现，Ketamine通过抑制PKA活性来稳定Menin，从而介导Ketamine的抗抑郁功能。这些结果表明，Menin在抑郁症中起着关键作用，并证明了Menin是Ketamine抗抑郁功能的关键。
之前发现，MEN1 SNP rs375804228的携带者有更高的MDD发病风险，而MEN1中SNP是否能导致MDD尚不清楚。作者通过CRISPR/Cas介导的基因组建立了一个在Men1位点存在点突变的小鼠模型（Men1-G503D鼠）。G503D鼠与对照组小鼠的脑Menin的表达无显著性差异。然后，作者采用悬尾试验、强迫游泳试验和糖水偏好试验来评估Men1-G503D小鼠潜在的抑郁样行为，G503D小鼠在所有三种行为测试中都表现出抑郁样表型。在转棒试验、矿场试验、高架十字迷宫、T/Y迷宫和Morris水迷宫试验中，G503D与对照小鼠无显著差异。这些数据表明，Men1-G503D小鼠特异性地表现出类似抑郁的行为。作者测量了Men1-KO神经元中PV的表达，发现在没有Menin的情况下，mRNA和蛋白水平均增加，过表达MEN1的原代神经元中PV的表达降低。电生理记录结果表明G503D神经元和Men1−/−神经元与对照组之间的mEPSC振幅无变化，但在G503D神经元中，mEPSC的频率均降低。与对照组相比，G503D神经元和Men1−/−神经元的mIPSC频率都增加。这些结果表明，Menin突变或PV表达缺失导致中间神经元功能障碍，这可能是抑郁症的发病机制之一。
然后，作者运用一系列Men1条件敲除小鼠研究Menin在中间神经元中特别是在PV神经元中的功能。通过Menin染色，证实了在VcKD、PcKO和ScKO小鼠中，Menin下调或缺失的有效性。发现与对照组相比，VcKD和PcKO小鼠皮质的PV immunity染色强度均增加。此外，在Men1-PcKO皮层中，PV+神经元的神经突长度和初级神经突的数量也增加。在PcKO小鼠的大脑中，不同类型的神经元中PV的表达都增加。为了确定神经元间Menin缺陷小鼠的形态学和生化变化的功能相关性，对Men1-PcKO、VcKD和ScKO小鼠进行了认知和情绪行为测试。在悬尾试验中，PcKO、FST和VcKD小鼠均表现出显著的抑郁样行为。PcKO小鼠在高架十字迷宫和Morris水迷宫测试中表现正常，而在社交互动测试中表现受损，与对照组相比，PcKO小鼠皮质和海马中神经炎症因子没有显著增加。作者将Cre重组酶依赖的PV-AAV注射到PV cre小鼠的mPFC中，在PV中间神经元中特异表达。随后在注射后30天进行行为测试。一系列行为试验表明小鼠出现的抑郁样表型。这些结果表明，在PV中间神经元中，Menin下调或PV中间神经元中过表达PV的小鼠表现出抑郁样表型。
为了探讨Menin对PV表达的调控机制，作者对野生型和Menin缺失的PV神经元进行了转录组分析。PV中间神经元中被Men1下调的基因高度聚集在GABA能相关通路中。由于Menin是一个表观遗传和转录辅助因子，作者将3114个DEGs与小鼠翻译数据库进行了比较，发现了169个重叠基因。GO分析显示，这些基因在组蛋白修饰中高度富集，特别是组蛋白H3-K27甲基化。Menin缺陷小鼠皮质中的H3K27me3水平显著降低。作者的数据表明，Menin与pvalb启动子区域结合，从而促进了pvalb转录的染色质重构。
Ketamine在亚麻醉剂量下可产生抗抑郁作用，接下来作者探究Ketamine是否可以缓解Menin缺乏引起的抑郁行为。在LPS诱导的抑郁小鼠模型中，Ketamine有效缓解了抑郁表型并降低了PV表达。然而，Ketamine未能改善Men1-PcKO小鼠的抑郁行为，并且PV表达保持不变。PV和Menin的双重immunity染色显示LPS诱导的抑郁小鼠大脑中Menin表达减少，而Ketamine给药恢复了Menin表达。相反，氟西汀（选择性血清素再摄取抑制剂，SSRI）可减轻 Men1-PcKO小鼠的抑郁行为。这些结果表明，Menin的存在是Ketamine抗抑郁作用所必需的。
综上，该研究通过几个Menin突变和神经元条件敲除小鼠模型，证实了Menin在抑郁症的发病中的重要作用，Ketamine可通过Menin发挥抗抑郁作用。
文章来源
http://doi.org/10.1002/advs.202305659
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